从目前的芯片制程技术上来看，1nm（纳米）确实将近达到了极限！为什么这么说呢？芯片是以硅为主要材料而制造出来的，硅原子的直径约0.23纳米，再加上原子与原子之间会有间隙，每个晶胞的直径约0.54纳米（晶胞为构成晶体的最基本几何单元）！1纳米只有约2个晶胞大小。
1纳米单位到底有多小？
纳米也属于长度单位，可能很多人不了解它到底有多小？毫米（mm）、厘米（cm）、米（m）大家都比较熟悉，10mm=1cm，100cm=1m，1mm=1/1000m。单位长度由大到小排列依次为：米（m）、分米（dm）、厘米（cm）、毫米（mm）、微米（μm）、纳米（nm），1m=1000mm，1mm=1000μm，1μm=1000nm，即1nm=10^-9m，相当于1米平均分成10亿份！每一份为1nm。
XX nm制造工艺是什么概念？
芯片的制造工艺常常用90nm、65nm、40nm、28nm、22nm、14nm来表示，比如Intel最新的六代酷睿系列CPU就采用Intel自家的14nm制造工艺。现在的CPU内集成了以亿为单位的晶体管，这种晶体管由源极、漏极和位于他们之间的栅极所组成，电流从源极流入漏极，栅极则起到控制电流通断的作用。
所谓的XX nm其实指的是，CPU上形成的互补氧化物金属半导体场效应晶体管栅极的宽度，也被称为栅长。栅长越短，则可以在相同尺寸的硅片上集成更多的晶体管——Intel曾经宣称将栅长从130nm减小到90nm时，晶体管所占面积将减小一半；在芯片晶体管集成度相当的情况下，使用更先进的制造工艺，芯片的面积和功耗就越小，成本也越低
芯片数据的标准化方法（2002年文献）
晶圆是微电子产业的行业术语之一。高纯度的硅（纯度，99.99.....99，小数点后面9-11个9），一般被做成直径6英寸，8英寸或者12英寸的圆柱形棒。
一个晶圆能有64层。
长江存储第二代64层3D NAND，也是业内存储密度最高的64层3D NAND芯片，每片晶圆可以切割出超过1000颗裸芯片。
集成电路生产企业把这些硅棒用激光切割成极薄的硅片（圆形），然后在上面用光学和化学蚀刻的方法把电路、电子元器件做上去，做好之后的每片硅片上有大量的一片片的半导体芯片（小规模电路或者三极管的话，每片上可以有3000-5000片），这些加工好的圆形硅片就是晶圆。
之后它们将被送到半导体封装工厂进行封装，之后的成品就是我们看到的塑封集成电路或者三极管了
文章地址为：
https://www.stat.berkeley.edu/~terry/zarray/Html/normspie.html
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11842121
芯片试验的系统误差很多因素都可以造成，包括不同荧光（绿色的Cy3和红色的Cy5）标记的效率、实验组与对照组用于杂交核酸总量的差异、扫描参数造成的差。传统的做法是使用Global normalization的方法是引入一个校正常数k，使log-ratios(M)的中位数为0，但是由于这种方法没有考虑到不同芯片荧光密度和探针的不同位置（即不同点样针点样）所引起的误差（print-tip effects 点样针效应）。该文提出了对于芯片实验中荧光密度依赖和位置依赖误差的标准化方法。
芯片的标准化目的为平衡同一芯片上的绿色（Cy3）和红色（Cy5）荧光强度，并且对不同芯片的荧光值进行处理，使不同芯片之间也具有可比性。【包括within slide和multiple slide的标准化】。不同荧光造成的偏差可以由以下实验证明：同一mRNA样本用不同荧光标记，并且与同一芯片上的探针杂交，通常绿色的信号强度比红色的信号强度高，造成该偏差的原因可能是由于荧光素的物理性质包括热、光敏感度以及它们的半衰期，荧光标记的效率，探针的制备过程，扫描参数的设定有关。仅仅用Global标准化方法不能有效消除这些误差，并且重复组数据之间可能有不同的spread，需要进行scale校正以防止一个较极端的实验的结果对其他重复组的结果有太大的干扰。
标准化包括（1）同一芯片内荧光强度的标准化（2）多个不同芯片之间的标准化（3）dye-swap（荧光交换）芯片的标准化【dye-swap实验为配对的芯片，如一个芯片中实验组用绿色，对照组用红色荧光标记，而另一个芯片中实验组用红色，对照组用绿色标记】
前提条件：（1）不同组别之间仅仅有少量基因表达发生显著变化（2）上调和下调的基因数目几乎相同，即对称性
一般实验中，对照组和实验组仅仅有少量的基因差异表达，因此大多可以适用
一般认为管家基因在很多条件下表达都是恒定的，如β actin，通常很难找到在任何情况下表达量都恒定的基因，但是可以找到在某个实验条件下的“temporary” 管家基因。
使用管家基因的限制是它们往往表达量比较高，对于全部的基因来说不具有代表性。
合成不存在于实验组和对照组中的核酸序列探针，并在实验组和对照组mRNA中加入等量该核酸，由该特殊探针产生的荧光值进行标准化。
标准化的目的是为了是不同组别之间的数据具有可比性，如前所述，一般实验中，对照组和实验组仅仅有少量的基因差异表达，因此大多数基因的log-ratio【即log（组1）-log（组2）】值都应该在零左右，并且正负值大致相当。
MAplot就是衡量标准化是否成功的一个方法，以M为纵坐标
A为横坐标
因此M代表不同组别之间的基因的表达差异，A代表基因表达的平均水平（即芯片的荧光信号强度），当差异值是随着表达水平而变化时，MAplot可以很好的鉴别出这种系统偏差，如下图：可以很清楚地看出M不是以y=0这条线为中心的（中位数不是0），说明存在系统偏差，需要进行校正。
c为标准化常数，引入c后时M的中位数为0，即c=median(M)
R语言实现如下：
由于不同的表达量（A值）对应的M偏离0的距离不同，因此这次使用c(A)，即c是A的一个函数，而不再是常数来进行标准化。
R语言实现如下：
如果在做完以上标准化之后，各样本的M分布大致相当时，可以不用做scale缩放，以免引入更多的混杂因素
可以看出这两个样本表达量的spread（变异程度）不一致，需要标准化为相同spread，直接使用标准差进行缩放 受极端值影响 较大，该文提出使用mad（Median_absolute_deviation中位数绝对偏差）的方法进行缩放，可以达到较好的效果
原理为，不同样本分别 除以 一个缩放因子，使其方差由原来的αi^{2} * σ 2都变为σ 2，使各样本的方差均为 σ^2 即都相等
i为样本编号，共由I个样本，MAD为 中位数绝对偏差 ，如果没有极端值的影响MAD可以用标准差替代
R语言实现：
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